XMRV: stand van zaken

Is een retrovirus dé oorzaak van CVS?
(update 23/06/11)

Sinds eind vorig jaar is er bij veel patienten de hoop gegroeid dat er nu eindelijk snel een doorbraak zou komen in de zoektocht naar de oorzaak van CVS. In oktober 2009 verscheen er immers een artikel in het gezaghebbende vakblad Science van een onderzoeksgroep van het Whittemore Petterson Institute waarin de onderzoekers een verband leggen tussen het XMRV-virus en het chronischevermoeidheidssyndroom (1).

Xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) is een retrovirus, meerbepaald een gammaretrovirus. De naam van het virus, xenotroop murine leukemie virus-gerelateerd virus, geeft aan dat het virus verwant is aan virussen die bij ratten en muizen leukemie veroorzaken. Het onderzoek van het Whittemore Petterson Institute toonde het virus aan in de witte bloedcellen van 2/3 van de onderzochte CVS-patiënten maar slechts in 4% van de controlegroep.

Ondertussen hebben heel wat studies het verband tussen XMRV en CVS niet kunnen bevestigen (2, 3, 4, 5, 7, 8, 15, 16, 17, 18). Een mogelijke verklaring voor deze tegenstrijdige resultaten zou kunnen gevonden worden in het gebruik van verschillende onderzoeksmethodes om het virus op te sporen en in het gebruik van verschillende criteria bij de selectie van patiëntengroepen. Ook geografische verschillen in de verspreiding van het virus zouden een rol kunnen spelen.
 
Toch is er na de eerste positieve studie van oktober 2009 in augustus 2010 een positieve follow-up studie gepubliceerd.  Het gaat om een onderzoek van The US National Institute of Health(NIH) en the Food and Drug Administration (FDA).  Deze onderzoekers hebben vastgesteld dat retrovirussen vaak aanwezig zijn bij CVS-patiënten (86%) en in veel mindere mate (ca 7%) bij een gezonde populatie.  Deze studie vond evenwel geen XMRV maar wel een mengeling van sterk verwante MLV-achtige virussen (6). De gevonden virussen zijn allebei MLV gerelateerde virussen, de  ene zijn xenotrope MLV-achtig virussen, de anderen  polytrope MLV-achtig virussen. Xenotroop betekent dat deze muizenvirussen niet meer in muizencellen kunnen binnendringen maar wel in de cellen van andere soorten. Polytrope virussen daarentegen zijn virussen die zowel muizencellen als cellen van een andere soort kunnen infecteren. De gevonden virussen zijn geen MLV's (Murine leukemia virussen), dit zijn retrovirussen die kanker bij muizen kunnen veroorzaken,  maar virussen die sterk verwant zijn aan de MLV's vandaar de naam 'murine leukemia virus related virus' of MLV-achtige virussen. De door deze twee studies gevonden retrovirussen zijn dus niet identiek maar wel nauw aan elkaar verwant en ook beide verwant aan de MLV's.
 
Voor een vergelijking van alle reeds gepubliceerde studies over XMRV en andere MLV-achtige virussen bij CVS-patienten kun je terecht op deze website: http://www.cfids.org/xmrv/data-comparison-082410.pdf
Voor een chronologische opeenvolging van de verschillende studies en gebeurtenissen rond XMRV/MLV is deze tijdlijn een aanrader. Alle peer-reviewed studies omtrent XMRV/MLV, ook de (nog) niet gepubliceerde studies, zijn verzameld in dit schema.
 
 
Patiënten stellen hun hoop op deze nieuwe bevindingen. Toch is het nog voorbarig om al victorie te kraaien. Zelfs wanneer er een duidelijke link gevonden wordt tussen XMRV of andere retrovirussen en het chronischevermoeidheidssyndroom wil dat niet automatisch zeggen dat deze virussen ook de oorzaak zijn van CVS, ze kunnen daarentegen ook een gevolg zijn, of ze zouden een oorzaak kunnen zijn voor slechts een subgroep CVS-patiënten. 
 
In december 2010 verschijnen er vier studies en een editoriaal in Retrovirology waarin het voorkomen van XMRV in stalen gelinkt wordt aan laboratoriumvervuiling: de onderzochte stalen zouden verontreinigd kunnen zijn met muis-DNA in het laboratorium.  .Deze bevindingen doen vragen rijzen bij de betrokkenheid van XMRV bij het ontstaan van ziekten zoals CVS (9, 10, 11, 12, 13).   Judy Mikovits, de onderzoekster die het team leidt dat vorig jaar de link tussen XMRV en CVS publiceerde in Science, repliceert dat haar team in staat is om vanuit bloed van een patiënt het virus te kweken en dat ze ook een immuunrespons kunnen aantonen wat er op wijst dat de patiënt wel degelijk in aanraking is gekomen met het virus(14).

In juni 2011 wordt in Science een kanttekening, een expression of concern(19), geplaatst bij de in 2009 gepubliceerde studie van Lombardi et al. Tegelijkertijd publiceert Science twee onafhankelijke studies(20, 21) die aantonen dat er geen link bestaat tussen XMRV en CVS. De aanwezigheid van XMRV zou een gevolg zijn van contaminatie in het laboratorium.

Hiermee valt het doek voor het XMRV-verhaal bij CVS en kan deze piste als oorzaak voor CVS wellicht definitief opgeborgen worden.


 



1.Lombardi VC, Ruscetti FW, Das Gupta J, Pfost MA, Hagen KS, Peterson DL, Ruscetti SK, Bagni RK, Petrow-Sadowski C, Gold B, Dean M, Silverman RH, Mikovits JA., Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome. Science. 2009 Oct 23;326(5952):585-9. 


2.Groom HC, Boucherit VC, Makinson K, Randal E, Baptista S, Hagan S, Gow JW, Mattes FM, Breuer J, Kerr JR, Stoye JP, Bishop KN., Absence of xenotropic murine leukaemia virus-related virus in UK patients with chronic fatigue syndrome. Retrovirology. 2010 Feb 15;7:10


3.Erlwein O, Kaye S, McClure MO, Weber J, Wills G, Collier D, Wessely S, Cleare A., Failure to detect the novel retrovirus XMRV in chronic fatigue syndrome., PLoS One. 2010 Jan 6;5(1):e8519. 


4. van Kuppeveld FJ, de Jong AS, Lanke KH, Verhaegh GW, Melchers WJ, Swanink CM, Bleijenberg G, Netea MG, Galama JM, van der Meer JW., Prevalence of xenotropic murine leukaemia virus-related virus in patients with chronic fatigue syndrome in the Netherlands: retrospective analysis of samples from an established cohort., BMJ. 2010 Feb 25;340. 


5. Switzer WM, Jia H, Hohn O, Zheng H, Tang S, Shankar A, Bannert N, Simmons G, Hendry RM, Falkenberg VR, Reeves WC, Heneine W., Absence of evidence of Xenotropic Murine Leukemia Virus-related virus infection in persons with Chronic Fatigue Syndrome and healthy controls in the United States., Retrovirology. 2010 Jul 1;7(1):57.
 
6. Lo SC, Pripuzova N, Li B, Komaroff AL, Hung GC, Wang R, Alter HJ Detection of MLV-related virus gene sequences inblood of patients with chronic fatigue syndromeand healthy blood donors Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Aug 23; 107(36):15874-9
 
7. Hong P., LI J., Li Y.,  Failure to detect Xenotropic murine leukaemia virus-related virus in Chinese patients with chronic fatigue syndrome.Virol.J.  2010 Sep13; ;7:224
 
8. Henrich TX, Li JX, Felsenstein D, Kotton CX, Plenge RX, Pereyra F, Marty FX, Lin NX, Grazioso P, Crochiere DX, Eggers D, Kuritzkes DX, Tsibris AX, Xenotropic Murine Leukemia Virus Related Virus Prevalence in Patients with Chronic Fatigue Syndrome or Chronic Immunomodulatory Conditions,, J Inf Dis 2010 Oct 11 [Epub ahead of print]
 
9. Oakes B. , Tai AK, Cingöz O, Henefield MH, Levine S, Coffin JM, Huber BT, Contamination of human DNA samples with mouse DNA can lead to false detection of XMRV-like sequences, Retrovirology. 2010 Dec 20;7(1):109
 
10. Sato E, Furuta RA, Miyazawa T., An endogenous murine leukemia viral genome contaminant in a commercial RT-PCR Kit is amplified using standard primers for XMRV., Retrovirology. 2010 Dec 20;7(1):110
 
11. Hue S, Gray ER, Gall A, Katzourakis A, Tan CP, Houldcroft CJ, McLaren S, Pillay D, Futreal A, Garson JA, Pybus OG, Kellam P, Towers GJ., Disease-associated XMRV sequences are consistent with laboratory contamination, Retrovirology. 2010 Dec 20;7(1):111
 
12. Robinson MJ, Erlwein OW, Kaye S, Weber J, Cingoz O, Patel A, Walker MM, Kim WJ, Uiprasertkul M, Coffin JM, McClure MO., Mouse DNA contamination in human tissue tested for XMRV, Retrovirology. 2010 Dec 20;7(1):108
 
13. Smith RA., Contamination of clinical specimens with MLV-encoding nucleic acids: implications for XMRV and other candidate human retroviruses, Retrovirology. 2010 Dec 20;7(1):112
 
14. http://blogs.wsj.com/health/2010/12/20/xmrv-raising-the-issue-of-contamination/

15. 
Hohn O, Strohschein K, Brandt AU, Seeher S, Klein S, Kurth R, Paul F, Meisel C, Scheibenbogen C, Bannert N., No evidence for XMRV in German CFS and MS patients with fatigue despite the ability of the virus to infect human blood cells in vitro., PLoS One. 2010 Dec 22;5(12):e15632

16.
Satterfield BC, Garcia RA, Jia H, Tang S, Zheng H, Switzer WM. , Serologic and PCR testing of persons with chronic fatigue syndrome in the United States shows no association with xenotropic or polytropic murine leukemia virus-related viruses.
, Retrovirology. 2011 Feb 22;8:12

17. Erlwein O, Robinson MJ, Kaye S, Wills G, Izui S, Wessely S, Weber J, Cleare A, Collier D, McClure MO., Investigation into the Presence of and Serological Response to XMRV in CFS Patients, PLoS One. 2011 Mar 9;6(3)

18. Furuta RA, Miyazawa T, Sugiyama T, Kuratsune H, Ikeda Y, Sato E, Misawa N, Nakatomi Y, Sakuma R, Yasui K, Yamaguti K, Hirayama F., No association of Xenotropic Murine Leukemia Virus-related virus with prostate cancer or chronic fatigue syndrome in Japan, Retrovirology. 2011 Mar 17;8(1):20

19.Alberts B., Editorial Expression of Concern., Science. 2011 Jun 2.

20. Knox K, Carrigan D, Simmons G, Teque F, Zhou Y, Hackett J Jr, Qiu X, Luk KC, Schochetman G, Knox A, Kogelnik AM, Levy JA., No Evidence of Murine-Like Gammaretroviruses in CFS Patients Previously Identified as XMRV-Infected., Science. 2011 Jun 2. [Epub ahead of print]

21. Paprotka T, Delviks-Frankenberry KA, Cingöz O, Martinez A, Kung HJ, Tepper CG, Hu WS, Fivash MJ Jr, Coffin JM, Pathak VK., Recombinant Origin of the Retrovirus XMRV., Science. 2011 Jun 2. [Epub ahead of print]